药物靶标

是生理状态下物质代谢或信号通路的关键组成部分，也是直接参与细胞内外特定大分子、小分子活性作用或病原微生物入侵的功能分子。

有效靶标特征

1. 对影响疾病病理过程的物质代谢或信号通路有控制作用
2. 尽可能在诱发疾病的病理过程中位于生成该物质的最终环节 ，或处于与疾病密切相关的信号通路下游关键环节
3. 尽可能不参与与疾病无关的组织或细胞生命活动所必需的代谢过程或信号传递过程
4. 尽可能避开多个代谢或信号通路的交叉点

药物靶标筛选最重要的对象：人体内源性产生及病原体入侵后产生的蛋白质

主要分两类

1. 一类是以实验识别的疾病相关基因或蛋白质为研究对象，从作用功能角度推断其作为候选药物新靶标的可能性
2. 另一类结合已知药物作用方式和靶标序列特征，分析基因组、蛋白质组序列或结构，通过模式匹配，判断候选基因或蛋白质作为潜在药物靶标的可能性

传统

• 尝百草？
• 高通量筛选
• 做类药性分析

代谢组

• 代谢数据库发现靶标
• 通路信息

蛋白质组

• 构建PPI，看扰动
• 别构效应

表观和基因组

• 其他药物的副作用
• 组学数据筛选药物靶标
• 通过基因差异表达相似性（效率高）→老药新用，可以直接临床测试

药物靶标数据库资源

1. 药物靶标信息资源

   • DrugBank：将详细的药物（化学，药理学和药学）数据与综合药物靶标（即序列，结构和通路）信息相结合。
     • http://www.drugbank.ca/
   • 治疗靶标数据库 TDD：一个以收集药物治疗靶点数据为主的公共数据库资源。
     • http://bidd.nus.edu.sg/group/cjttd
   • KEGG DRUG 数据库：KEGG 数据库的子库，存储日、美、欧批准的药物信息。
     • https://www.kegg.jp/kegg/drug/

2. 药物-蛋白互作数据库

   • 生物分子互作动力学数据库 KDBI：收集了来自文献实验测定的蛋白质之间、蛋白质-RNA 之间、蛋白质-DNA 之间、蛋白质-小分子配体之间、RNA-配体之间、DNA-配体之间的结合反应数据。
     • http://bidd.nus.edu.sg/group/kdbi/kdbi.asp
   • 蛋白质-配体相互作用数据库 Credo：是一个关系数据库，存储从 PDB 实验确定的结构中发现的小分子和大分子之间以及分子间接触的所有成对原子的相互作用。
     • http://marid.bioc.cam.ac.uk/credo
   • 生物学相互作用通用库 BioGRID：收集来自常见模式生物的蛋白质及基因间的相互作用信息。此数据库可用于预测同类蛋白质的功能。
     • https://thebiogrid.org/

药物靶标识别的信息学技术

1. 基因组和基因型数据分析识别药物靶标
2. 表达谱结合蛋白质组学分析识别药物靶标
3. 蛋白质序列数据分析识别药物靶标
4. 反向对接分析配体作用位点识别新靶标
   • 已有在线免费服务器：http://www.dddc.ac.cn/tarfisdock/
5. 识别与证实靶标的实验设计技术

药物靶标的结构预测和分子模拟技术

1. 必要基础：描述小分子化学物的结构特征和性质
2. 小分子配体类药物与靶蛋白的对接及虚拟筛选
   • 分子对接的前提：需要获取靶蛋白和候选小分子配体的三维结构
3. 定量构效关系（QSAR）：选择恰当结构特征为自变量，建立化合物的结构与其成药性的定量关系作为预测模型，用同样参数化的候选化合物结构特征预测其成药性 。
4. 小分子药物的吸收、分布、代谢、排泄与毒性预测（ADMET）

药物基因组相关生物信息资源

• 遗传药理学和药物基因组学数据库 PharmGKB：目前最权威最完善的药物基因组学专用数据库 。
• FDA 数据库：美国 FDA 建立在其官方主页上的检索食品药品相关信息的数据库。
• 基因突变与医学临床表型数据库 Clinvar：美国国家生物技术信息中心NCBI 建立的，建设主旨是为了促进和加速人们对人类基因型与医学临床表型之间关系的深度研究 。
• 癌症相关的体细胞突变数据库 Cosmic：英国威康信托基金会 Sanger 研究所建立，目的是收集所有癌症相关的体细胞突变。