概念

• 受体和药物分子之间通过空间匹配和能量匹配而相互识别形成分子复合物，并预测复合物结构的操作过程。
• 整体上考虑配体与受体的结合效果，较好地避免局部作用较好、整体结合欠佳的情况。

原理

理论基础

• 锁钥模型
• 诱导契合模型

重要原则

• 互补性：决定识别过程的选择性
• 预组织性：决定识别过程的结合能力

基本原理

药物与受体的结合强度取决于结合的自由能变化
$$
\Delta{G}{结合}=\Delta{H}{结合}-T\Delta{S}{结合}={-RT}ln{K}{i}
$$
大部分的分子对接法忽略了全部的熵效应，而在焓效应也只考虑配体与受体的相互作用能，即：
$$
\Delta{E}{interaction}=\Delta{E}{vdw}+\Delta{E}{electrostatic}+\Delta{E}{h-bond}
$$

一般过程

• 找出空穴，定出表面
  • Q-SiteFinder：http://www.modelling.leeds.ac.uk/qsitefinder/
  • SiteHound：http://scbx.mssm.edu/sitehound/sitehound-web/Input.html
• 调整受体位点或药物的构象
• 计算对接时受体－药物相互作用能量
• 进行分子动力学模拟
• 复合物的全局最优结合构象

分类

• 刚性对接：研究体系的构象不发生变化
• 半柔性对接：研究体系尤其是配体的构象允许在一定范围内变化
• 柔性对接：研究体系的构象是可以自由变化的

基本方法

1. 刚性对接方法
   1. 基于最大团搜索的方法
   2. 基于几何哈希技术“geometric hashing”的方法
   3. 基于pose clustering的方法
2. 柔性对接方法
   1. 构象的系综方法
   2. 片段的方法
   3. 遗传算法和进化规划
   4. 基于分子模拟的方法

主要问题

如何找到最佳的结合位置

• 遗传算法
• 模拟退火

如何评价对接分子之间的结合强度

• 非键作用能
• 基于分子表面的溶剂化计算
• 半经验的自由能计算

计算的注意点

小分子问题

• 起始构象对对接结果有一定影响
• 对接时应以代谢物的结构进行
• 对分子进行加电荷和加氢处理

蛋白质问题

• 如何选择合理的蛋白质活性位点

对接问题

• 搜索结合模式的正确性、对接的效率、评分的正确性
• 采用多个软件进行评价，减少结合模式搜索误差
• 定量指标，需要结合分子动力学进一步评价

评价：打分函数

每一个对接的算术都会采用平衡了时效和精确度的简单自由能预测方法，现在的打分函数主要包括三种：

• 基于经验的回归参数的方法
• 基于分子力场的方法
• 基于知识的方法。

尚需解决的问题

• 分子的柔性
• 溶剂化效应
• 打分函数